New molecules and therapeutic targets in the treatment of infections caused by non-tuberculous mycobacteria
Nouvelles molécules et cibles thérapeutiques dans le traitement des infections causées par les mycobactéries non-tuberculeuses
Résumé
The resurgence of mycobacterial infections reflects the current challenge in the fight against pathogenic microorganisms. Mycobacteria are responsible for severe pulmonary and extra-pulmonary infections, particularly in patients with co-morbidities. Moreover, the high level of antibiotic resistance in these bacterial species leads to numerous therapeutic failures and dead-ends. To bypass them, it is essential to identify new pharmacological targets and active molecules. Enzymes involved in the biosynthesis of mycolic acids, essential components of the mycobacterial wall, represent attractive candidates for the development of new antimycobacterials. Isoniazid, a first-line anti-tuberculosis drug requiring a bioactivation by KatG enzyme, inhibits the enoyl-ACP reductase InhA involved in the elongation of the mycolic chains. However, isoniazid and its analogs sharing the same mode of action, are inoperant against the non-tuberculous mycobacteria, such as M. abscessus or M. fortuitum, due to the incapacity of their KatG protein to bioactive them. In this context, the purpose of my thesis was to demonstrate the interest of targeting the so far untapped mycolic acid synthesis pathway in nontuberculous mycobacteria. Thus, through direct inhibition of the InhA protein in M. abscessus and M. fortuitum, my work demonstrated the robust antibacterial activity of the 4-hydroxy-2-pyridone NITD-916 both in vitro and in various cellular and animal models. Overall, these results are part of a repositioning process in which direct inhibitors of InhA and, more broadly of other enzymes involved in mycolic acid biosynthesis, described earlier in M. tuberculosis, can be transposed to others pathogenic mycobacteria refractory to standard chemotherapy. This work paves the way for future preclinical and clinical studies to expand the therapeutic arsenal available to the physician for the treatment of multi-resistant and persistent mycobacterial infections.
La recrudescence des infections mycobactériennes reflète le défi actuel de la lutte contre les microorganismes pathogènes. Les mycobactéries sont responsables d’infections pulmonaires et extra-pulmonaires sévères, particulièrement chez les patients présentant des comorbidités. De plus, la grande résistance aux antibiotiques de ces espèces bactériennes aboutit à de nombreux échecs et impasses thérapeutiques. Afin d’outrepasser ces derniers, la mise en évidence de nouvelles cibles pharmacologiques et de molécules actives s’avère nécessaire. Les enzymes de la biosynthèse des acides mycoliques, éléments essentiels de la paroi mycobactérienne, représentent des cibles de choix dans le développement de nouveaux antimycobactériens. L’isoniazide, un antituberculeux de première ligne nécessitant une bioactivation par l’enzyme KatG, inhibe l’énoyl-ACP réductase InhA impliquée dans l’élongation des chaînes d’acides mycoliques. Cependant, l’isoniazide et ses analogues partageant le même mode d’action, ne sont pas efficaces vis-à-vis des mycobactéries nontuberculeuses telles que Mycobacterium abscessus ou Mycobacterium fortuitum, de par l’incapacité de leur protéine KatG à les activer. Dans ce contexte, l’objectif de ma thèse a été de démontrer l’intérêt de cibler la voie de synthèse des acides mycoliques encore inexploitée contre les mycobactéries non-tuberculeuses. Ainsi, par l’inhibition directe de la protéine InhA chez M. abscessus et M. fortuitum, mes travaux ont permis de mettre en évidence l’activité antibactérienne robuste de la 4-hydroxy-2-pyridone NITD-916, à la fois in vitro ainsi que dans différents modèles cellulaires et animaux. L’ensemble de ces résultats s’inscrivent dans une dynamique de repositionnement de molécules où les inhibiteurs directs d’InhA, et plus largement des autres enzymes impliquées dans la synthèse des acides mycoliques, décrits précédemment chez M. tuberculosis, peuvent être transposés à d’autres mycobactéries pathogènes réfractaires à l’antibiothérapie classique. Ces travaux ouvrent la voie à de futures études précliniques et cliniques dans le but d’élargir l’arsenal thérapeutique à la disposition du praticien pour contrer les infections mycobactériennes multirésistantes et persistantes.
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